Tobey Maguire je tu opět coby Spider-Man, který jako jediný může zachránit New York. Skvělý fyzik, dr. Otto Octavius (Alfred molina), se nešťastnou náhodou promění v zuřivé, osmiramenné monstrum, Doc Ocka. Superinteligentní robot s chapadly na jeho zádech ovládá jeho mysl a nic nemůže zastavit práci na silném elektrickém zdroji. Město volá svého hrdinu na pomoc, ale Spidey nikde není! Být dál Spider-Manem je pro Petera Parkera (Tobey Maguire) téměř nemožné a on se musí rozhodnout, jestli opustí studium a lásku svého života, MJ (Kirsten Dunst). Jenže když Doc Ock unese MJ, aby se dostal ke Spider-Manovi, Peter Parker nemá jinou možnost. Vrací se zpátky do akce plné dobrodružství a vzrušení, jaké ještě sám nezažil.