Stárnoucí Indiana Jones učí na univerzitě a žije poklidný život. Jsou však padesátá léta a Amerika zažívá hysterii ohledně sovětských a komunistických agentů. Jednoho dne ho unese právě skupina ruských agentů vedená podivnou vědkyní Irinou Spalko, již doprovází několik ruských vojáků, kteří hledají na americké základně podivnou bednu. Indiana se ze zajetí dokáže osvobodit. Celá záležitost mu přinese jen nepříjemnosti, když je vyšetřován americkou tajnou službou. V důsledku tohoto vyšetřování je Indiana vyhozen z univerzity. V té době ho však vyhledá mladík Mutt Williams, který ho požádá o pomoc pro svého otčíma, profesora Oxleyho, a svou matku Marion, kteří odjeli do Jižní Ameriky hledat tajemnou křišťálovou lebku.